四一二政变后，1927年5月21日，长沙发生马日事变。他不顾危险，经长沙潜往上海，为党创办地下印刷厂，坚持秘密斗争。1928年6月赴莫斯科出席中共六大。9月进入莫斯科中山大学，与徐特立、吴玉章、董必武、林伯渠等编在特别班学习。1930年7月从苏联学习a779e5f6回国后，在上海负责全国互济会工作，组织营救被捕同志，将暴露身份的同志转往苏区。

    1931年11月，他奉命进入中央革命根据地，与毛泽东等参加中央工农民主政府的领导工作。当选为中华苏维埃共和国中央执行委员会委员，任临时中央政府工农检察人民委员、内务人民委员部代部长、临时最高法庭主席等职。毛泽东高度评价他的革命精神和工作能力，说“叔翁办事，可当大局”。在中央苏区，他主持中央临时政府检察、内务和最高法庭工作时，事无巨细，均审慎细致，实事求是，注重调查研究，对工作严肃认真，一丝不苟。他白天和群众在田间地头边干活边交谈，晚上召集干部群众座谈，了解掌握了大量的第一手材料，发现有相当一部分干部，靠行政命令去推行工作，有的甚至贪污腐化，如不及时克服，将直接威胁苏维埃政权的巩固。随即向毛泽东、项英等中央政府领导汇报，以求及时解决问题。他的审慎作风和务实态度，遭到“左”倾领导者的错误打击。但他始终以一个共产党员的党性原则严格要求自己，坚持从大局出发，忍辱负重，努力做好组织分配给自己的工作。

    1934年10月，中央主力红军长征后，留在赣南的何叔衡年近六旬。1935年初国民党军杀声从四面逼近，中央局书记项英派便衣队送何叔衡和病弱的瞿秋白等去闽西。他们一行昼伏夜行，2月14日凌晨到达了上杭县水口镇附近。

    不太熟悉陌生环境的便衣队一时大意，天亮后在小村做饭冒出炊烟，结果很快保安团二营便包围上来。几十个便衣队员用驳壳枪且战且走，冲到村南的大山上，匪兵紧追不舍。何叔衡气喘吁吁奔跑困难，又不愿拖累同志，面色苍白地向带队的邓子恢喊：“开枪打死我吧！”邓子恢让特务员（警卫员）架着他跑，到了一个悬崖边，何叔衡突然挣脱警卫，纵身跳了下去。邓子恢后来痛心地回忆，当时他们过了这座山，依托一条小河将追兵打退，何叔衡若能被架着再跑一段，也许可免于殉难。

    后人根据邓子恢的回忆，长期认为何叔衡是坠崖而亡。60年代福建当地公安机关审讯一个当时的反动团丁时，才知道进一步的详情。据凶手交待，他和另一团丁在战后搜索时，在山崖下发现了一个躺着的老人，已头破血流，从衣服里发现了银元和港币。这两个家伙搜身时，老人突然苏醒，抱住凶手的腿欲搏斗，结果被连击两枪打死。

    何叔衡在“新民学会”时就以性情刚毅著称，临难不苟正是他这种品格的表现。当年的知己、诗人萧三后来的称誉是——“做事不辞牛负重，感情一堆烈火燃。”“铁骨铮铮壮烈死，高风亮节万年型。”