面对国际国内形势的变化，盛世才日渐脱去其伪装，露出反动的真面目，不断制造事端，恶化与中国共产党和苏联的关系，陈潭秋就是在这个恶劣的政治环境中，接过重担，根据中共中央关于“坚持抗战，反对投降；坚持团结，反对分裂；坚持进步，反对倒退”的方针，与盛世才进行了艰巨而坚决的斗争。为了工作的方便，陈潭秋化名为“徐杰”，他首先重点抓“新兵营”的军事训练，给战士们上政治课、党课，讲党的历史，提高他们的军事技能和政治觉悟。

    鉴于盛世才的反动本质已不可改变，为了保存党的力量，陈潭秋陆续安排大批干部回延安。逃脱盛世才魔掌的重要干部有曾三、沈雁冰、黄火青等，他们在日后的革命斗争和新中国建设中作出了重要的贡献。而陈潭秋自己却多次谢绝同志们劝他转移的建议，始终坚守战斗岗位，处龙潭虎穴而不惊，体现出一名共产党员高度的组织纪律性和大无畏的革命精神。

    9月17日，盛世才派军警将陈潭秋、毛泽民、林基路及中国共产党在新疆的全部人员和家属共60余人软禁起来，制造了震惊中外的“新疆事件”。

    狱中，盛世才对陈潭秋使尽“坐飞机”、“压大杠”、“灌辣椒水”等酷刑，逼他招供子虚乌有的“共产党四一二阴谋暴动”案。陈潭秋坚贞不屈，断然予以否认。他历举中国共产党帮助新疆发展经济，革弊布新所取得的巨大成就，痛斥盛世才投靠蒋介石卖友求荣，祸害新疆的叛徒行径，令敌人无计可施。

    中央得知陈潭秋等被捕后，立即开展营救工作。中共中央书记处致电在重庆与国民党谈判的周恩来，要他在与张治中谈话时，提出释放被盛世才扣留的余杰（陈潭秋）等140人的要求。

    1943年9月27日晚上，敌警务处长李英才带着几个刽子手来到狱中，李英才假惺惺作最后的劝降，遭到陈潭秋的痛斥。恼羞成怒的李英才指使惨无人道的刽子手把用酒精浸泡过的黄裱纸蒙在陈潭秋的脸上，再用细麻绳将他活活勒死。

    “我死后要化作一黄土，铺在通向胜利的路上”。陈潭秋用他的鲜血和生命在茫茫沙漠中浇灌出一片生命的绿洲。时年47岁。由于消息隔绝，在1945年召开的党的七大上，他仍被选为中央委员。新中国成立后，陈潭秋的遗骨被安葬在新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市南郊烈士陵园。