段德昌回洪湖后，即与周逸群一起，将红二军团失散回洪湖的1000多名战士集合起来，组成新六军，段任军长。1931年1至5月，国民党先后调集五个旅的兵力，向洪湖苏区发动两次大规模的“围剿”，苏区大部分地区被敌占领。段回洪湖后即率领新六军和赤色警卫总队，采取“只打虚，不打实；不胜不打，要打必胜”的战术，灵活机动地与敌周旋，胜利粉碎了敌人的“围剿”，恢复了洪湖苏区，新六军也发展到2000余人。3月以后，以王明为首的中共中央派夏曦主持湘鄂西工作，新六军改编为红三军第九师，段任师长。周逸群牺牲后，段德昌成为洪湖苏区的主要领导人。

    1931年夏，国民党政府军向洪湖苏区发动第三次“围剿”，段德昌率红九师二十六团北上开辟天(门)潜(江)苏区，破除洪湖北面之敌，并胜利迎接贺龙红三军东进洪湖，同年11月，段代表洪湖苏区出席瑞金全国第一次工农兵代表大会，被选为中央工农民主政府执行委员。至1932年上半年，在粉碎第三次“围剿”的过程中，段率领红九师取得了龙王集、文家墩、新沟嘴三大战斗的胜利，共歼敌一万多人，缴枪一万余支。此后，湘鄂西根据地军民就送给了段德昌“常胜将军”的美名。

    1932年7月，敌调集10万重兵，向洪湖苏区发动第四次“围剿”。面对强敌，段德昌与贺龙等主张采用运动战和游击战相结合的方法，集中优势兵力寻机歼敌，以夏曦为首的湘鄂西中央分局执行王明“左”的路线，要求红军打阵地战，“不使一寸土地为敌人蹂躏”，并在苏区开展大“肃反”，苏区大批党政军骨干遭杀害，结果第四次反“围剿”失败。10月，洪湖苏区几乎全部丧失。11月，红三军被迫撤离洪湖苏区，从随县北部出发，取道豫西南、陕东南、川东，进行八千里“小长征”。途中，段率九师负责阻击、断后，保证了红三军于1933年1月安全转移到湘鄂边。

    段德昌到湘鄂边后，时值湘鄂西的“肃反”达到了高潮。段德昌一边率军同敌苦战，一边同夏曦“左”的路线作坚决斗争。他曾当着夏曦的面质问：“你谁都不相信，把党团组织都解散了，连党都不相信了。你把红军搞完了、苏区搞光了，你是革命的功臣，还是革命的罪人？”洪湖根据地丧失后，段痛心疾首，多次向夏曦提出如何恢复洪湖苏区的设想和建议，并立下了“给我四十条枪，三年内不恢复洪湖苏区，提头来见”的誓言，但都被拒绝。就因为这，段德昌被诬为分裂红军的“改组派”而遭到逮捕。

    1933年5月1日中午时分，夏曦连连催促赶快行刑！段德昌挺胸走向刑场，片刻，段德昌被砍死，就义于马东县金果坪，时年29岁。这位为创建新中国而苦苦奋斗的军事奇才，蒋介石悬赏伍万大洋取其首级的英雄，就这样英年早逝了!