1921年7月，邓恩铭与王尽美代表山东的济南共产主义小组，赴上海出席中国共产党第一次全国代表大会，与其他代表共同创建了中国共产党。1921年9月，又同王尽美等发起建立济南马克思学说研究会，会员发展到五六十人。在中共中央代表的帮助下，建立了中共中央直属的中共山东区支部，任支部委员。邓恩铭在山东区支部的领导下，积极从事党的组织、宣传工作和工运工作。

    1922年1月，邓恩铭以中共代表的身份，赴莫斯科参加了共产国际召开的远东各国共产党和民族革命团体第一次代表大会，受到列宁的亲切接见。1922年6月，他从苏联回到山东后，一方面大力宣传社会主义的优越性，一方面仍然致力于党组织的发展和山东工人运动的发动。他的叔父发现他参加革命活动，既惊又怕，极力阻挠，要他安分守己，求取功名。他父母在家乡给他定了亲，来信催逼他回家结婚，想以此来拖住他。邓恩铭都拒绝了。他在给父母的信中说：“……儿主张既定，决不更改。”表达了他在革命道路上义无反顾的崇高精神。

    1922年底，邓恩铭赴青岛创建党组织。1923年1月，日本归还青岛后，邓恩铭又被派往青岛工作。他以东镇小学教员为公开职业，秘密进行宣传工作和组织发展工作。1923年底，建立了青岛第一个党支部，担任中共直属青岛支部书记。1924年春，中共青岛支部改为中共青岛市地方执行委员会，邓恩铭任书记。

    1925年2月，组织领导青岛胶济铁路工人大罢工，成立了胶济铁路总工会。1925年4月至5月，又组织领导了青岛纱厂工人大罢工，成为“五卅运动”的先导。他还参与领导了四方机厂的工人大罢工和青岛全市工人大罢工，组织成立青岛市各界联合会和市总工会。在斗争中，他充分发挥了组织和领导才能，使罢工取得了全面的胜利。1925年8月，他调到中共山东地区执行委员会任书记。1925年11月，山东地区委员会机关被敌人破坏，他被捕入狱，遭残酷折磨。后因患肺结核，经党组织多方营救，得以保外就医。1926年6月，他又再次秘密回到青岛，担任中共青岛市委书记，主持市委工作。

    1927年4月，邓恩铭赴武汉出席中国共产党第五次全国代表大会，他到武汉向中央汇报工作，并到毛泽东举办的“农民运动讲习所”讲课，介绍山东工运、农运情况。1927年8月回山东后，任中共山东省执行委员会书记。

    大革命失败后，邓恩铭辗转山东各地青岛和济南之间，领导党组织开展斗争。1929年1月19日，因叛徒告密，省委机关遭破坏，邓恩铭在济南第二次被捕。他在法庭上和监狱里同敌人作了英勇的斗争，并组织领导了两次越狱斗争，第一次是1929年4月19日晚上，只有杨一辰一人逃出；第二次是7月21日晚饭后，在地下党的接应下，6人冲出监狱，他却因受刑过重，体弱多病，行动困难，被敌捕回打入死牢。反动派对他恨之入骨，1931年4月5日，与刘谦初、吴丽实等22位共产党员一起在响亮的“中国共产党万岁”口号声和悲壮的国际歌声中在济南纬八路英勇就义。